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艾塞钠肽、利拉鲁肽、杜拉糖肽...各种 GLP-1受体激动剂有啥不同?怎么选?注意啥?

发布日期:2022-08-09 11:28    点击次数:72

葡萄糖稳态依赖于多种激素复杂的相互作用:胰岛素、胰高血糖素、以及胃肠肽,包括 GlP-1 和 GLP。近年来,GLP-1 受体激动剂(GLP-1RA)被不断研发上市,应用于临床。本文总结 GLP-1RA 作用机制、临床应用、不良反应及特殊人群中的使用。

 

01

人体 GLP‐1 的生成 

 在进餐摄入和吸收葡萄糖、蛋白质和脂肪后释放。

02

GLP‐1 的受体及相应作用 

GLP-1 由小肠细胞中的胰高血糖素原基因编码。GLP-1 与特定的受体结合,GLP-1 受体在多种组中表达。包括胰岛 β 细胞、胃黏膜、肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。作用于胰岛 β 细胞:通过激活 GLP‐1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式发挥降糖作用。作用于胃肠道,延缓胃排空和肠道蠕动的作用,并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌,从而减少餐后血糖波动和减轻体重。作用于中枢神经系统,发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用,从而达到减少摄食的目的。作用于肝,抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。作用于肾,增加肥胖者的钠排泄、减少 H+分泌、降低肾小球高滤过,从而对肾脏可能起到保护作用。作用于心血管系统,降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。

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我国获批的 GLP‐1RA 有哪些? 

我国获批的 GLP‑1RA,主要用于治疗 T2DM,其具体的用法、用量和适应症见表 1。▼表1:GLP‑1RA 具体的用法、用量和适应症▲ 点击可看大图

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使用 GLP-1RA 出现不良反应怎么办? 

GLP-1RA 的不良反应主要包括胃肠道反应、低血糖和急性胰腺炎。胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应是 GLP-1RA 较常见的不良反应,一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。应对方法:临床使用可从小剂量起始,逐渐加量,不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP‑1RA 所致的胃肠道反应可能会加重  T2DM 合并严重胃肠道疾病(如重度胃轻瘫、炎症性肠病)患者的胃肠道不适,故此类患者不推荐使用。低血糖GLP‑1RA 单独使用极少发生低血糖,但与其他降糖药物(如磺脲类、胰岛素)联用时低血糖的发生风险增加。应对方法: GLP-1RA 联合其他降糖药时需要调整其他药物的剂量。急性胰腺炎在临床大型研究中,GLP‑1RA 治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险,但临床使用中曾报告与 GLP‑1RA 治疗相关的急性胰腺炎不良事件。应对方法:出于安全性考虑,不推荐有胰腺炎病史或高风险的 T2DM 患者使用 GLP‑1RA。

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哪些患者不能使用 GLP-1RA? 

有胰腺炎病史所有 GLP-1 受体激动剂的药品说明书中均附有胰腺炎相关警示。在临床大型研究中,GLP‑1RA 治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险,但临床使用中曾报告与 GLP‑1RA 治疗相关的急性胰腺炎不良事件。出于安全性考虑,不推荐有胰腺炎病史患者使用 GLP-1受体激动剂。1 型糖尿病但在有更多临床数据之前,暂不推荐对 1 型糖尿病患者使用 GLP-1受体激动剂。尽管 GLP‑1RA 这类药物的部分有益作用与胰岛细胞功能无关 (胰岛素敏感性、胰高血糖素降低、体重减轻),可能有益于特定的1型糖尿病患者。甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病 2 型患者大多数专家不对这类患者使用任何 GLP-1 受体激动剂。利拉鲁肽、度拉糖肽、一周 1 次艾塞那肽和司美格鲁肽不能用于有甲状腺髓样癌或2A/2B型多发性内分泌腺肿瘤个人史或家族史的患者。重度胃轻瘫患者艾塞那肽 (短效) 和 利司那肽会延缓胃排空,不能用于重度胃肠道疾病(如胃轻瘫)患者。重度胃轻瘫患者应慎用长效 GLP-1 受体激动剂 (利拉鲁肽、度拉糖肽、一周 1 次艾塞那肽、司美格鲁肽)。对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

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肾功能损害者适合哪种 GLP-1RA? 

轻度肾功能损害各种 GLP-1RA 使用不受限制。中度肾功能损害可选用:艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉糖肽等;重度肾功能损害:可谨慎使用利拉鲁肽和度拉糖肽。各种  GLP‑1RA 的药代动力学特点差别较大,在肝肾功能不全患者中的使用见表 2。▼ 表 2:GLP‑1RA 在肝、肾功能不全患者中的应用▲ 点击可看大图

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有临床 ASCVD 患者适合哪种 GLP-1RA?

对于有临床ASCVD (如既往心肌梗死、脑卒中)的患者,我们建议使用利拉鲁肽、司美格鲁肽(皮下)或度拉糖肽,其依据为相应心血管结局研究结果。具有明确的心血管获益证据的 GLP-1RA 包括利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽,有趣的是,它们与人 GLP‐1 氨基酸序列同源性均较高。不同分子特点的不同分子特点的 GLP‐1RA 见表 3. ▼ 表 3:不同分子特点的 GLP‐1RA▲ 点击可看大图 值得注意的是,GLP‑1RA 增加 T2DM 患者的静息状态心率,心率显著升高(>70 次/min)与慢性心力衰竭患者的不良临床结局相关。因此射血分数降低心力衰竭的失代偿期 T2DM 患者需慎用 GLP‑1RA,但仍可以用于具有心力衰竭风险的 T2DM  患者。

部分 GLP-1RA 能够给合并心血管疾病的 T2DM 患者带来心血管保护作用。包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示,GLP‐1RA 降低 3P‐MACE(心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件)12%,降低心血管死亡风险 12%,减少致死性和非致死性卒中 16%,减少致死性或非致死性心肌梗死 9%,降低全因死亡风险 12%,减少因心力衰竭住院 9%。

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无临床 ASCVD 患者适合哪种 GLP-1RA?

无 ASCVD 患者,应根据患者血糖特点选择。短效 GLP-1RA 对餐后血糖的作用效果优于长效 GLP-1RA ,而长效 GLP-1RA 在控制空腹血糖方面具有优势。如果患者主要考虑减重,则优选司美格鲁肽或利拉鲁肽。若选择使用长效 GLP-1 受体激动剂(利拉鲁肽、一周 1 次艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽),还需考虑到药物配制需求(皮下制剂)、患者意愿。

 ▼ 长效、短效 GLP‐1RA 分类▲ 点击可看大图

短效 vs 长效药:数项试验比较了一日 2 次艾塞那肽与一周 1 次艾塞那肽、一日 1 次利拉鲁肽或一周 1 次度拉糖肽,结果显示长效 GLP-1受体激动剂(一日 1 次或一周 1 次)引起的 A1C 降幅显著更大。

策划:JING投稿邮箱:renjingjing@dxy.cn题图:视觉中国 

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